过继性T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤的治疗上取得了显著效果，但在实体瘤方面的疗效却相对有限。这一挑战的主要原因在于抑制性肿瘤微环境对T细胞线粒体功能的损害，导致T细胞的耗竭情况。线粒体功能障碍会促发相关的转录及表观遗传程序，从而减弱T细胞的抗肿瘤能力，并进一步助长癌症的免疫逃逸。因此，开发新策略以增强T细胞的线粒体功能成为了当前研究的热点之一。

在2024年9月13日，德国莱布尼茨免疫治疗研究所、美国国立卫生研究院、哈佛大学医学院等机构的研究人员合作在《Cell》期刊上发表了题为“Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy”的研究论文，探讨了骨髓基质细胞（BMSCs）如何通过纳米管与CD8+ T细胞连接，并有效转移线粒体，从而增强T细胞的代谢适应性与抗肿瘤效果。

研究发现，线粒体功能与CD8+ T细胞扩增、持久性及其抗肿瘤作用密切相关，因此提升T细胞的线粒体功能被认为是改善癌症免疫治疗的关键。近年来，细胞间线粒体转移的现象备受关注，其中，通过隧道纳米管（tunneling nanotubes）进行的线粒体转移被认为是主要机制之一。为此，研究人员将人类或小鼠的BMSCs与相应的CD8+ T细胞共培养，观察到BMSCs通过纳米管与CD8+ T细胞相连，并有效转移线粒体。此现象在小鼠和人类细胞中均有出现，且转移后的线粒体维持了完整的线粒体膜电位，同时受体CD8+ T细胞的线粒体DNA含量也有所增加。

为了评估供体线粒体对CD8+ T细胞呼吸功能的影响，研究人员测定了小鼠CD8+ T细胞的氧消耗速率（OCR）。结果显示，获得供体线粒体的CD8+ T细胞（Mito+）在基础呼吸和备用呼吸能力（SRC）方面显著优于未获得线粒体的CD8+ T细胞（Mito-）和未与BMSCs共培养的CD8+ T细胞（CD8mono）。为了排除Mito+细胞线粒体活性增强可能是由于其他细胞质因子转移的可能性，研究人员在BMSCs中使用低剂量的溴化乙锭（EtBr）进行预处理，使供体线粒体部分功能失调。结果表明，Mito+EtBr细胞中线粒体活性的增强被消除，这进一步验证了线粒体向CD8+ T细胞有效转移的功能。

此外，研究人员探讨了线粒体转移的机制，发现BMSCs与T细胞之间的线粒体转移依赖于Talin2（TLN2）蛋白。在CD8+ T细胞或BMSCs中敲除TLN2均显著抑制线粒体转移率，且BMSCs中的抑制作用更为明显。线粒体的备用呼吸能力为细胞在应对转变中的能量储备，因此，Mito+细胞中更高的备用呼吸能力赋予其在肿瘤微环境中的生存能量优势。研究表明，在黑色素瘤小鼠模型中，与Mito-细胞相比，Mito+细胞实现了更显著的肿瘤消退，并显著延长了小鼠的生存期。

在抗肿瘤能力的进一步探讨中，实验表明转移的线粒体使T细胞具备更强的扩增能力，Mito+细胞能够更加有效地浸润肿瘤。转移的线粒体促进了强大的效应反应，并赋予T细胞在肿瘤微环境中抵抗终末耗竭的能力。此外，转移的线粒体通过多次细胞分裂传递给后代细胞，Mito+细胞在转移后一个月内仍保持较高的线粒体含量，显示出这种转移优势的持久性。

更为值得注意的是，线粒体转移增强了人CD19-CART细胞及肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的抗肿瘤免疫反应。对CD19-CART细胞在体外对NALM6-GL白血病细胞的细胞毒性评估显示，与Mito-细胞相比，Mito+细胞展现出显著增强的肿瘤杀伤能力。在经历反复挑战时，Mito+细胞在整个六轮刺激中表现出对癌细胞的持久细胞毒性，而Mito-细胞在第三轮后开始丧失杀伤能力。小鼠模型的研究也表明，Mito+细胞的抗肿瘤活性显著增强，且对NALM6-GL白血病的控件得以延长，极大提高了小鼠的存活率。

综上所述，该研究揭示了细胞间纳米管介导线粒体从骨髓基质细胞向CD8+ T细胞的转移。获得线粒体的CD8+ T细胞表现出增强的线粒体呼吸和备用呼吸能力。当这些“超级充电”的T细胞被移植到荷瘤小鼠体内时，能够更强劲地扩增并高效浸润肿瘤，且显示出更少的耗竭迹象。因此，线粒体增强的CD8+ T细胞能够介导更强的抗肿瘤反应，为提高动物生存期提供了可能。这些发现为通过增强T细胞的代谢适应性和抗肿瘤功能，推动过继性免疫疗法的发展奠定了技术基础，并为下一代细胞疗法开辟了新的途径，强化了ag尊龙凯时在生物医疗领域的战略地位。